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PERCER LE SECRET DU SYNDROME DE USHER

Quelles sont les avancées sur la recherche du syndrome de Usher en Allemagne?



Ma Clinique 28 octobre 2024 dans Actualités médicales Temps de lecture : 6 min


Les erreurs sont minimes mais entraînent de graves conséquences : dans le syndrome d'Usher, les mutations génétiques entraînent à la fois une perte auditive et visuelle. Le professeur Uwe Wolfrum, biologiste cellulaire de l'université de Mayence, étudie le contexte moléculaire de cette maladie génétique rare – avec le soutien de fondations et, notamment, des personnes touchées elles-mêmes.

« Dans la forme la plus grave de cette maladie héréditaire, les enfants naissent sourds », explique le professeur Uwe Wolfrum. « De plus, les problèmes d'équilibre apparaissent très tôt, même en position assise ou en rampant, et plus tard ils deviennent aveugles. » Alors que la perte auditive liée au syndrome d'Usher peut aujourd'hui être compensée par des implants cochléaires et que les problèmes d'équilibre peuvent être atténués grâce à l'entraînement, aucun traitement n'existe encore pour la dégénérescence rétinienne à l'origine de la perte de vision qui accompagne cette maladie. Cela représente un lourd fardeau pour les quelque 8 000 personnes concernées rien qu’en Allemagne.


« La déficience progressive de plusieurs sens fait du diagnostic un coup dévastateur, privant dans un premier temps toute joie de vivre. Uwe Wolfrum, professeur, Universität Mayence


En tant que l'un des principaux chercheurs en biologie cellulaire et moléculaire, il étudie les cellules sensorielles, leur fonction et leur rôle dans les maladies héréditaires à l'Institut de physiologie moléculaire de JGU, après avoir travaillé sur le syndrome d'Usher pendant près de trois décennies. « Usher est la cause génétique la plus courante de surdicécité combinée chez l'homme », explique Wolfrum.

« Les anomalies génétiques entraînent l'absence ou le dysfonctionnement des molécules protéiques des cellules de l'oreille interne et de la rétine, essentielles au fonctionnement de ces organes. »

Cela affecte particulièrement les cellules photoréceptrices de l’œil, provoquant une rétinite pigmentaire. La rétine dégénère lentement, conduisant à la cécité. Le fait que des défauts dans onze gènes Usher différents aient été identifiés, chacun conduisant à divers sous-types du syndrome, rend la recherche particulièrement difficile. De plus, les gènes dits modificateurs peuvent influencer davantage la gravité de la maladie.


Pour les scientifiques, le syndrome d’Usher représente un casse-tête très complexe. Pour les personnes concernées, il s’agit d’un handicap progressif auquel elles doivent faire face quotidiennement, tant physiquement qu’émotionnellement.

Pour faire progresser la recherche et offrir de l'espoir aux patients, Wolfrum et son équipe maintiennent une communication active avec des organisations de patients et des fondations telles que la Foundation Fighting Blindness, USHER2020, la Fondation FAUN et Pro Retina – Foundation for the Prevention of Blindness.


Soutien aux parents des enfants concernés


« Le pire pour les personnes concernées, c'est l'information selon laquelle elles risquent de perdre la vue – et qu'il n'existe aucun remède », déclare Reinhard Rubow, vice-président de Pro Retina – Fondation pour la prévention de la cécité.

Dans le cas des enfants concernés, ce sont souvent les parents qui ont besoin de soutien. Le syndrome d'Usher est hérité de manière récessive, ce qui signifie qu'il doit être transmis par les deux parents, qui ne présentent généralement aucun symptôme et ignorent souvent leur prédisposition génétique. Tandis qu'une association de patients liée à la Fondation Pro Retina apporte soutien et informations aux personnes touchées et à leurs familles, la fondation elle-même promeut la recherche sur la dégénérescence rétinienne. Elle organise des conférences et des débats avec des chercheurs, finance des chaires, attribue des bourses et soutient des projets scientifiques comme ceux de Mayence.


De nombreux patients trouvent de l'espoir dans le fait que le professeur Uwe Wolfrum et son équipe ont publié plus de 50 articles fondamentaux sur les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent Usher et explorent des thérapies potentielles pour l'œil.


Ils découvrent des projets expérimentaux visant à appliquer des thérapies géniques au syndrome d'Usher, qui ont déjà été approuvées comme traitements pour des affections rétiniennes similaires. « Dans ce processus, des copies fonctionnelles de gènes sont insérées dans les cellules affectées à l'aide de virus inoffensifs », explique Wolfrum. « Cependant, certaines des molécules impliquées dans certains types d'Usher sont trop grosses pour les virus utilisés dans d'autres conditions, c'est pourquoi nous travaillons également sur des thérapies alternatives – telles que différents virus pouvant porter des gènes plus gros, de petites molécules ou des médicaments potentiels pouvant lire les mutations stop. » Les mutations stop sont des modifications génétiques courantes qui arrêtent prématurément la production d’une protéine, entraînant ainsi un fragment non fonctionnel.

« En contournant ces arrêts, nous pouvons produire une protéine complète et fonctionnelle et restaurer la fonction des cellules sensorielles. »



Selon Wolfrum, le contact direct avec les personnes concernées est « inestimable, en particulier dans l'étude des maladies rares » – que ce soit par l'intermédiaire d'associations de patients et de fondations, du Symposium international sur le syndrome d'Usher organisé à la JGU il y a quelques années ou de l'équipe thérapeutique de la JGU. , dirigé par le Dr Kerstin Nagel-Wolfrum.

« Pour certains patients, cet échange crée la confiance nécessaire pour participer aux études », explique le biologiste cellulaire.

« Nous pouvons obtenir des biopsies cutanées de patients pour créer des modèles oculaires » vivants « . » En laboratoire, ces cellules sont transformées en cellules souches, qui sont ensuite utilisées pour générer ce que l’on appelle des organoïdes rétiniens. « Ces rétines dans une boîte de Pétri imitent la rétine humaine, possédant tous les types de cellules rétiniennes, formant des couches cellulaires caractéristiques et répondant à la lumière », explique Wolfrum.

« Cela nous permet d'étudier les effets de gènes défectueux sur la rétine humaine et de mieux les comprendre. De plus, nous pouvons tester des thérapies potentielles sur ces organoïdes dans un système humain. »


Un voyage plein d'espoir mais long


Les chercheurs du JGU travaillent également sur des modèles animaux pour le syndrome d'Usher. Étant donné que les souris ne développent pas les dysfonctionnements oculaires caractéristiques d'Usher, l'équipe de Wolfrum collabore avec des chercheurs de Munich et de République tchèque sur des porcs génétiquement modifiés, car leurs yeux ressemblent davantage à l'œil humain qu'à ceux des souris. « Ce qui rend cette approche unique, c'est que nous comparons directement les processus moléculaires à l'origine d'Usher dans de grands modèles animaux avec ceux des organoïdes humains », souligne Wolfrum.


Bien qu’il s’agisse de développements prometteurs, le chemin vers une thérapie pour le syndrome d’Usher reste long et difficile à prévoir. « Sur la base des résultats de notre recherche fondamentale, nous menons des études préclinique sur des thérapies potentielles en utilisant nos modèles de maladies, qui seront suivies d'essais cliniques avec des patients », explique Wolfrum. Un défi majeur réside dans le faible intérêt des entreprises pharmaceutiques et de technologie médicale pour la recherche sur les maladies rares comme Usher. « La recherche fondamentale et les études préclinique et cliniques nécessaires prennent du temps et sont coûteuses.

– et même si elles aboutissent à un médicament, celui-ci ne profitera qu'à un petit nombre de patients. Ce n'est pas rentable pour une entreprise à but lucratif. »


C’est pourquoi des organisations de patients et des fondations comme la Pro Retina Foundation soutiennent financièrement cette recherche. « L'une de nos tâches principales consiste à collecter des fonds pour des projets de recherche comme ceux dirigés par le professeur Wolfrum », explique Reinhard Rubow. « Ces efforts pourraient un jour contribuer à empêcher les gens de devenir aveugles. » La Fondation Pro Retina finance son travail grâce à une combinaison de dons d'entreprises, de legs, de financements gouvernementaux, de cotisations d'adhésion et, surtout, de dons privés, souvent provenant de personnes touchées et de leurs familles.


Collecte de fonds entre amis


La mère d'un jeune garçon atteint du syndrome d'Usher s'est montrée particulièrement créative en organisant une campagne de collecte de fonds, se souvient Rubow. « Elle a collecté de l'argent auprès d'amis, convaincu son restaurant préféré d'organiser un événement caritatif et a même organisé un marché aux puces. » L'argent qu'elle a collecté a finalement contribué à un don de 25 000 euros que la Fondation Pro Retina a remis aux chercheurs de Mayence en juin 2024. Bien que ces dons de fondations et d'organisations de patients soient souvent inférieurs aux financements tiers que Wolfrum obtient auprès d'organisations comme l'Institut de recherche allemand Foundation (DFG), ils constituent un complément très précieux pour financer les coûteux projets de biologie cellulaire. Ces dons peuvent combler les déficits de financement, permettant ainsi aux expériences en cours de se poursuivre sans de longs processus de candidature. De plus, ils contribuent à sensibiliser le public à cette maladie rare.


Un autre objectif commun est d’inciter les jeunes chercheurs à travailler sur les maladies rares. La plupart d'entre eux n'ont pas d'expérience personnelle avec les patients Usher et sont donc moins intrinsèquement motivés pour travailler dans ce domaine. Il en va différemment dans le cas du cancer ou des maladies cardiovasculaires, où beaucoup ont un membre de la famille ou un ami touché. « Nous devons donc démontrer que des carrières scientifiques peuvent être construites autour de l'étude des maladies rares », souligne Wolfrum. La Fondation Pro Retina, par exemple, organise une conférence annuelle à l'intention des scientifiques en début de carrière pour présenter leurs dernières découvertes et « s'inspirer de sommités comme Uwe Wolfrum », explique Reinhard Rubow. Wolfrum lui-même cherche à susciter l'enthousiasme pour la recherche sur les maladies rares parmi les étudiants et les jeunes scientifiques dans ses cours à l'université.


« La recherche fondamentale sur les maladies rares fournit un aperçu approfondi des mécanismes moléculaires des cellules saines », explique Wolfrum. « Cette connaissance nous aide alors à comprendre pourquoi les maladies surviennent. »

Son équipe développe également des techniques d’édition génétique pour corriger les défauts cellulaires. « Avec la technologie CRISPR, également connue sous le nom de ciseaux génétiques, les gènes peuvent être coupés avec précision, les mutations peuvent être supprimées et modifiées. »

Ces technologies ne sont pas encore prêtes pour le traitement des patients. « Cependant, il est prévisible qu'un jour, ils pourraient aider à traiter non seulement le syndrome d'Usher, mais aussi de nombreuses autres maladies actuellement incurables. »


Des antennes d’insectes aux anomalies rétiniennes humaines


Lorsque Wolfrum travaillait sur son doctorat à la fin des années 1980 et au début des années 1990, aucun gène Usher n'avait encore été identifié. Sa thèse de doctorat portait sur les systèmes sensoriels des insectes. « Ce faisant, j'ai découvert des parallèles entre les cellules sensorielles des insectes et les cellules photoréceptrices humaines, ce qui m'a conduit au syndrome d'Usher. »

Au début de ses recherches, il a obtenu des yeux de vache dans un abattoir pour isoler des cellules et des molécules en vue d'expériences en laboratoire. « Les gènes Usher qui ont ensuite été progressivement identifiés codent pour des protéines assez différentes », explique Wolfrum.

La découverte que ces protéines Usher interagissent les unes avec les autres au sein des cellules et forment des réseaux a permis d'établir une connexion moléculaire entre différents types d'Usher. De plus, Wolfrum a découvert que les mutations d'Usher provoquent des défauts dans les cils, les projections ressemblant à des cheveux à la surface des cellules, et a caractérisé le syndrome d'Usher comme une ciliopathie.

« Aujourd'hui, l'étude des ciliopathies est en plein essor, car elles jouent également un rôle dans des maladies de nombreux autres organes, comme les reins et le cerveau. »


Développer de nouvelles hypothèses, explorer des idées même spéculatives et s'aventurer dans des territoires scientifiques inexplorés – c'est ce qui rend la recherche fondamentale fascinante pour Wolfrum encore aujourd'hui. Mais ce qui lui importe le plus, c'est de faire comprendre aux jeunes chercheurs pour qui ils travaillent réellement. « Et il ne s'agit pas d'autres scientifiques, mais de personnes gravement malades et de leurs familles, qui n'aspirent qu'à un traitement. »

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