Les maladies rétiniennes sont caractérisées par une dégénérescence des cellules réceptrices de la lumière, les photorécepteurs, ce qui entraîne une perte progressive de la vision. Ce sont des maladies héréditaires dues à des altérations (ou « mutations ») dans un gène spécifique. A ce jour environ 300 gènes ont été mise en cause.
La forme la plus fréquente de maladie rétinienne est la rétinite pigmentaire (RP), caractérisée par une perte de vision nocturne et périphérique. La rétinite pigmentaire peut apparaitre comme une maladie isolée ou être associée à d’autres symptômes. C’est le cas du syndrome d’Usher, qui associe une RP à une perte d’audition. Le gène le plus fréquemment en cause dans la RP isolée ou le syndrome d’Usher est le gène USH2A.
Afin d’étudier les maladies liées à USH2A, nous développons des modèles rétiniens humains. Pour ce faire, nous prélevons des cellules de la peau d’individus porteurs de mutations dans USH2A et les reprogrammons pour leur faire perdre leurs caractéristiques cutanées et devenir des cellules souches. Ces cellules souches ont la capacité de se différencier en tout type cellulaire; nous les transformons donc en organoïdes rétiniens, de petits structures tridimensionnelles contenant une couche de photorécepteurs.
Ces organoïdes représentent une sorte de fenêtre sur la rétine du patient. Nous les utilisons ainsi pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie et tester l’efficacité de nouveaux traitements.
Nos projets visent, d’une part, à comprendre comment les mutations dans USH2A peuvent entraîner soit une RP isolée, soit un syndrome d’Usher. Pour ce faire, nous avons comparé nos organoides rétiniens dérivés d’individus atteints RP isolée avec ceux d’individus atteints du syndrome d’Usher.
De manière très étonnante et intéressante, nous avons montré que l’aspect des photorécepteurs et l’atteinte rétinienne diffèrent entre les deux. Cela suggère que deux mécanismes rétiniens distincts sont perturbés et que l’un deux affecte également l’oreille.
Nous tentons de déchiffrer les bases moléculaires sous-jacentes, ce qui pourrait nous permettre d’identifier des cibles thérapeutiques spécifiques pour chaque organe. Pour nous aider, nous visons également à mettre en place la différentiation en organoïdes de l’oreille afin de pouvoir les comparer directement avec ceux de la rétine.
D’autre part, comme nous avons identifié des aspects spécifiques à la RP isolée et au syndrome d’Usher, nous pouvons désormais les utiliser comme critères d’évaluation pour tester l’efficacité de différentes stratégies thérapeutiques.
En particulier, nous avons identifié un nouveau véhicule suffisamment grand pour transporter le gène USH2A dans les cellules humaines (USH2A est l’un des plus grands gènes de notre patrimoine génétique et ne rentre pas dans les véhicules actuellement utilisés pour traiter les maladies rétiniennes). Nous souhaitons donc tester ce véhicule afin de corriger les défauts rétiniens et, potentiellement, ceux de l’oreille.
Parallèlement, nous sommes régulièrement sollicités par d’autres laboratoires pour évaluer l’efficacité de leur stratégie thérapeutique sur nos modèles USH2A. De cette façon, nous contribuons à accélérer l’identification d’un traitement pour ces maladies liés à USH2A, qui sont bien trop fréquentes.
Nous remercions vivement Vaincre Usher 2 et tous ces donateurs pour leur soutien indispensable.
DR VASILIKI KALATZIS
Comentários